反応機構

ラジカル連鎖反応とハロゲン化の選択性（塩素化・臭素化・NBS）

メタンや2-メチルプロパンのようなアルカンには、π電子も非共有電子対もありません。求核剤も求電子剤も攻撃する場所がないので、これまでの記事で扱ってきたイオン反応はほとんど起こりません。ところが、塩素や臭素と混ぜて光を当てると、C–H結合の水素がハロゲンに置き換わります。

求核剤も求電子剤も攻撃できない相手なのに、なぜ水素が置き換わるのでしょうか。光を当てると進むことも合わせて考えると、正や負の電荷をもつイオンとは別の種類の化学種が、反応を進めていそうです。

しかも、塩素と臭素では結果が大きく違います。塩素化は速く進みますが、どの水素もかなり無差別に置き換えます。臭素化は遅い代わりに、第三級の水素をはっきり選びます。

この記事では、まずその化学種の正体である、不対電子をもつラジカルと、ラジカルが連鎖反応で働く仕組みを押さえます。そのうえで、塩素と臭素の選択性の差を、水素を引き抜く段階が発熱か吸熱かという点から説明します。

1. ラジカルとは何か

1-1. 結合が均等に切れる：均一開裂と片羽矢印

IUPACは、ラジカル（フリーラジカル）を「不対電子をもつ分子種」と定義しています¹。メチルラジカル（•CH3）や塩素原子（Cl•）がその例です。「•」が不対電子を表します。

これまでの記事で見てきた反応では、結合が切れるとき、結合の電子2個がそろって片方の原子へ移りました。これを不均一開裂（ヘテロリシス）と呼びます²。S_N1反応で臭化物イオンが外れ、カルボカチオンが残るのがその例です。

これに対して、結合の電子が1個ずつ両側に分かれる切れ方を均一開裂（ホモリシス）と呼びます³。できた2つの断片はどちらも不対電子を1個ずつもつので、ラジカルになります。電子1個の動きは、矢じりの返しが片側にしかない片羽矢印で描きます。

均一開裂では結合が切れるので、その結合の強さ（結合解離エネルギー）に当たるエネルギーが要ります。Cl2のCl–Cl結合（約242 kJ/mol）やBr2のBr–Br結合（約194 kJ/mol）は、C–H結合（約400 kJ/mol以上）よりずっと弱く⁴、光（紫外線など）を当てると均一開裂します⁵。アルカンのハロゲン化が「光を当てると進む」のは、この切断が反応の入口になるからです⁶。

1-2. ラジカルはイオンとは違う規則で動く

この記事で扱うラジカルは中性で電荷をもたないので、正と負が引き合うというイオン反応の見方がそのままでは使えません。ラジカルは、ほかの分子の結合から原子を1個引き抜いたり、二重結合に付加したりします。このとき、自分の不対電子と相手の結合電子1個で新しい結合をつくり、相手の側には不対電子が1個残って、新しいラジカルになります⁵。

反応のあとにもラジカルが1個残るので、できたラジカルが次の分子と反応し、それがまた次のラジカルを生む、という具合に反応がつながります。このような反応を連鎖反応と呼びます。合成で使われるラジカル反応の多くは、この形で進みます（2節）。

ラジカルは二重結合にも付加します。過酸化物存在下のHBrの付加では、臭素原子がアルケンに付加する段階が、連鎖の成長段階の1つになっています。炭素ラジカルの同じ分子の中に二重結合があると、付加によって環ができることもあります。5-ヘキセニルラジカルが五員環のシクロペンチルメチルラジカルに閉環する反応はその代表例で、速さが詳しく測られ、ラジカルの反応の速さを測る基準（ラジカル時計）として使われています⁷。

ふつうの炭素ラジカルは、生じるとすぐにほかの分子と反応してしまう短寿命の化学種です。ただし例外もあり、1900年にGombergが報告したトリフェニルメチルラジカルは、溶液中で二量体と平衡にありながら長く存在できる炭素ラジカルとして知られています⁸。ニトロキシドのTEMPO（2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシル）は、試薬として瓶に入れて市販されているほど安定なラジカルです⁹。

1-3. ラジカルの安定性と形

ラジカルの安定性は、そのラジカルを作るときに切るC–H結合の強さ（結合解離エネルギー）で比べるのがふつうです。表1のように、C–H結合はメチル、第一級、第二級、第三級の順に弱くなります¹⁰。弱い結合ほど切りやすいので、第三級ラジカルがもっとも生じやすいことになります。

アルキル置換によるこの序列は、カルボカチオンの安定性と同じ向きです。どちらも、隣のC–H結合やC–C結合の電子が、半分空いた（カチオンでは空の）p軌道に流れ込む超共役で説明されます。

なお、置換が増えるとC–H結合が弱くなること自体は測定値ですが、その原因を「ラジカルが安定になるから」と読むのは解釈です。2022年には、置換が増えるとむしろラジカルは不安定になり、それ以上にC–H結合をもつ分子の側が立体的な込み合いで不安定になるためにC–H結合が弱くなる、とする計算も報告されています¹³。この記事では、結合の切りやすさの序列として表1を使います。

ラジカル中心の炭素の形も、カチオンとは少し違います。メチルラジカルは平面形（またはほぼ平面形）ですが¹⁴、CF₃ラジカルは大きくピラミッド形に曲がっています¹⁵。混成軌道で言えば、メチルラジカルの炭素はsp²に近く、不対電子は残ったp軌道に入っていると考えられます。

2. 連鎖反応の3段階

IUPACは連鎖反応を、反応性の中間体（多くはラジカル）が、成長段階と呼ばれる素反応の繰り返しの中で次々に再生される反応、と定義しています¹⁶。連鎖を運ぶ化学種は連鎖担体と呼ばれます¹⁷。2-メチルプロパンの臭素化で、3つの段階を順に見ます。

開始段階では、光でBr2が均一開裂し、臭素原子が2つできます。

成長段階は2つの反応からなります。(a) 臭素原子が2-メチルプロパンの中央の炭素から水素を引き抜き、HBrとtert-ブチルラジカルができます。(b) tert-ブチルラジカルがBr2から臭素を1個受け取り、2-ブロモ-2-メチルプロパンになります。このとき臭素原子が1個はじき出されます。

(b) で出てきた臭素原子は、(a) の出発物と同じものです。そのため (a) と (b) は何度でも繰り返され、そのたびに2-ブロモ-2-メチルプロパンが1分子ずつできていきます。成長段階の2つの式を足し合わせると、臭素原子は消えて、全体の反応式「2-メチルプロパン＋Br2 → 2-ブロモ-2-メチルプロパン＋HBr」だけが残ります。

停止段階では、ラジカルどうしが出会って結合し、連鎖が途切れます。臭素原子どうし（Br2に戻る）、tert-ブチルラジカルと臭素原子、tert-ブチルラジカルどうしの組み合わせが考えられます。停止は、成長に比べるとときどきしか起こりません⁶。

3. 塩素化と臭素化の選択性

ブタンには、両端のCH₃に第一級の水素が6個、中央の2つのCH₂に第二級の水素が4個あります。塩素化では、2-クロロブタンと1-クロロブタンが71:29の比でできます¹⁸。臭素化では、2-ブロモブタンと1-ブロモブタンの比は98:2になります¹⁸。

この比をそのまま反応性の比と読んではいけません。第一級の水素は第二級より数が多いので、水素1個あたりの反応性に直すには、生成物の割合をそれぞれの水素の数で割ります（表2）。

塩素化では、第二級の水素は第一級の約3.7倍、第三級の水素は約5倍反応しやすいだけです^6,18。一方、臭素化では第二級が第一級の約80倍、第三級は約1600倍になります¹⁹。2-メチルプロパンの第三級の水素は1個しかありませんが、この値を使うと、臭素化の生成物の99%以上が2-ブロモ-2-メチルプロパンになると見積もれます（1640÷(1640＋9)）。

4. Hammondの仮説で選択性の差を説明する

どの水素が置き換わるかは、成長段階 (a) の水素の引き抜きで決まります。(b) は、すでにできたラジカルに臭素や塩素が付くだけで、位置はもう変わらないからです。そこで (a) のエンタルピー変化を、表1の値から見積もってみます。

(a) では、C–H結合が1本切れてH–X結合が1本できます。したがって、反応熱はおよそ「C–Hの結合解離エネルギー − H–Xの結合解離エネルギー」です。H–Clは431.6 kJ/mol、H–Brは366.3 kJ/molなので¹⁰、第一級のC–H（エチル、423.0 kJ/mol）と第三級のC–H（403.8 kJ/mol）について、次のようになります（メタンのC–Hは439.3 kJ/molなので、塩素原子でもわずかに吸熱です）。

第一級と第三級の生成物側（ラジカル＋ハロゲン化水素）のエネルギー差（19.2 kJ/mol、つまりC–H結合の結合解離エネルギーの差）は、塩素でも臭素でも同じです。違うのは、その差がどれだけ遷移状態の高さの差に現れるかです。ここで使うのが、Hammondが1955年に反応速度の相関を論じた論文で提案した、Hammondの仮説です²⁰。

Hammondの仮説は、エネルギーの近い2つの状態が反応の中で続けて現れるとき、その2つは構造もよく似ている、というものです^20,21。教科書ではこれを「遷移状態は反応物と生成物のうち、エネルギーの近い方に似る」と言い換えることが多く、IUPACの用語集はこの言い方をLefflerの考え方に近い形として紹介しています²¹。エネルギーが下がる（発エルゴンの）段階では遷移状態は反応物に似ていて、上がる（吸エルゴンの）段階では生成物に似ています²²。水素の引き抜きでは、エントロピーの変化が小さいので、発熱・吸熱で読み替えて考えます。

エタン以上のアルカンでは、塩素原子による水素の引き抜きは発熱なので、遷移状態は反応物に近く、C–H結合はまだあまり伸びていません。ラジカルはほとんどできかけていないので、第一級か第三級かの違いが遷移状態にあまり効きません。そのため塩素化は速く進む一方で、選択性が低くなります。

臭素原子の水素の引き抜きは吸熱なので、遷移状態は生成物のラジカルに近く、C–H結合はほとんど切れかけています。そのためラジカルの安定性の差が遷移状態の高さにほぼそのまま現れ、第三級の水素の引き抜きが圧倒的に有利になります。臭素化が遅いのは、この段階の山がそもそも高いからです。

5. アリル位・ベンジル位の臭素化とNBS

表1で特に弱いのが、二重結合の隣（アリル位）とベンゼン環の隣（ベンジル位）のC–H結合です。これらの水素を引き抜いてできるアリルラジカルやベンジルラジカルは、不対電子が共鳴でπ系に広がるので安定です²³。そのため、臭素原子はこれらの位置の水素を選んで引き抜きます。

共鳴で不対電子が2か所に広がるので、非対称なアリルラジカルでは、臭素が付く位置が2通りになります（不対電子がなぜ両端に分かれるかは、共役と非局在化の記事で分子軌道から説明しています）。たとえば1-オクテンをアリル位で臭素化すると、3-ブロモ-1-オクテンと1-ブロモ-2-オクテンの混合物になります²³。

ただし、アルケンにBr2をそのまま加えると、ブロモニウムイオンを経る付加が起こってしまい、アリル位の置換は進みません。そこで使われるのがN-ブロモスクシンイミド（NBS）です。NBSを光や過酸化物と一緒に使うと、アルケンの二重結合を残したまま、アリル位の水素だけが臭素に置き換わります。NBSを用いるこの反応は、1942年にZieglerらが報告しました²⁴。シクロヘキセンからは、3-ブロモシクロヘキセンが85%で得られます²⁵。

NBSの役割は、反応で生じたHBrと反応して、Br2を少しずつ作ることです²⁵。連鎖を運ぶのはNBSそのものではなく、2節と同じ臭素原子です。NBSはBr2の貯蔵庫で、反応液中のBr2の濃度を常に低く保ちます。

Br2の濃度が低いと、Br2そのものがアルケンに付加する反応は遅くなります。臭素原子がアルケンに付加しても、Br2が少ないと捕まる前に元に戻りやすく、一方でアリル位の水素の引き抜きは少量のBr2でも連鎖を続けられます。こうして置換が付加に勝つ、というのがGoldfingerらの説明で²⁶、教科書の機構もこの考えに沿っています。もっとも、NBSの反応で何が連鎖を運ぶのかは、その後も長く研究の対象になりました²⁷。

ベンジル位でも同じことが起こります。プロピルベンゼンをNBSと過酸化ベンゾイルで臭素化すると、ベンゼン環の隣の炭素だけが臭素化され、(1-ブロモプロピル)ベンゼンが97%で得られます²⁸。

理解度チェック

Q1. 光を当ててCl2をほんのわずかしか切らなくても、大量のクロロアルカンができます。なぜですか。

A1. 成長段階で塩素原子が再生するからです。塩素原子がアルカンから水素を引き抜いてアルキルラジカルができ、そのラジカルがCl2から塩素を受け取ると、生成物1分子と塩素原子1個ができます。この塩素原子が次のアルカンを攻撃するので、開始段階で生じた少数のラジカルが、停止するまでに多数の生成物を作ります。

Q2. ラジカルの安定性は、カルボカチオンと同じく第三級＞第二級＞第一級の順です。では「安定化の理由もカルボカチオンと同じ」と言ってよいですか。

A2. いいえ。アルキル基による安定化を超共役で説明できる点は共通ですが、ラジカルはシアノ基やカルボニル基のような電子求引基でも、不対電子がπ系に広がることで安定化されます。カルボカチオンはこれらの基で不安定になります。「電子を押し出すから安定」という理由はラジカルには当てはまりません。

Q3. ブタンの塩素化で、2-クロロブタンと1-クロロブタンが71:29の比でできました。第二級の水素は第一級の水素の何倍反応しやすいですか。

A3. 約3.7倍です。第二級の水素は4個、第一級の水素は6個あるので、水素1個あたりに直すと (71÷4):(29÷6)＝17.75:4.83≈3.7:1 になります。生成物比の71:29をそのまま使うと、水素の数の違いを無視することになります。

Q4. 塩素原子による水素の引き抜きは発熱、臭素原子による引き抜きは吸熱です。このことから、臭素化の方が選択性が高い理由を説明してください。

A4. Hammondの仮説によれば、吸熱の段階の遷移状態は生成物に似ます。臭素原子の引き抜きでは遷移状態がアルキルラジカルに近いので、第三級と第一級のラジカルの安定性の差が、遷移状態の高さの差にほぼそのまま現れます。塩素原子の引き抜きは発熱で、遷移状態が反応物に近く、ラジカルの安定性の差があまり効かないので、選択性が低くなります。

Q5. シクロヘキセンのアリル位を臭素化するとき、Br2ではなくNBSを使うのはなぜですか。

A5. Br2の濃度が高いと、Br2が二重結合に付加する反応（ブロモニウムイオンを経るイオン反応）が起こってしまうからです。NBSは反応で生じるHBrと反応してBr2を少しずつ供給するので、Br2の濃度が低く保たれ、臭素原子による水素の引き抜き（ラジカル連鎖）が付加に勝ちます。

ラジカルは不対電子をもつ化学種で、結合の均一開裂で生じ、連鎖反応として働きます。開始段階で生じた少数のラジカルが、成長段階を繰り返して多数の生成物を作ります。アルカンのハロゲン化の位置は水素の引き抜きの段階で決まり、それが発熱か吸熱かによって、ラジカルの安定性の差がどれだけ選択性に現れるかが変わります。吸熱の臭素原子は第三級の水素を強く選び、NBSを使えばアリル位やベンジル位の水素だけを狙って置き換えられます。

ラジカルの連鎖反応は、ハロゲン化のほかにも、空気中の酸素による有機物の酸化（自動酸化）、ポリエチレンやポリスチレンを作るラジカル重合、大気中のオゾンの生成と分解などに共通する仕組みです。どれも、開始・成長・停止の3段階という同じ枠組みで読むことができ、自動酸化では、どの水素が引き抜かれやすいかという見方もそのまま使えます。