反応機構

ディールス・アルダー反応の選択性（s-cis配座・エンド則・位置選択性）

1,3-ブタジエンのような共役ジエンとアルケンを加熱すると、2本の炭素–炭素結合が同時にできて六員環が閉じます。これがディールス・アルダー反応です。1回の反応で環と、最大4つの立体中心（ここではすべて不斉炭素）が一度にできるので、六員環をつくる方法として有機合成で広く使われています。

この反応が「なぜ加熱だけで進むのか」は、ペリ環状反応の記事で、フロンティア軌道論とWoodward–Hoffmann則から説明しました。この記事ではその続きとして、実際に反応を使うときに問題になる選択性を扱います。どんなジエンとジエノフィルがよく反応するのか、生成物の立体はどう決まるのか（エンド則）、置換基はどの位置に来るのか（位置選択性）、そしてルイス酸を加えると何が変わるのかの4つです。

1. ディールス・アルダー反応の概略

ディールス・アルダー反応は、共役ジエン（4原子・4π電子）と、ジエノフィル（求ジエン体）と呼ばれるアルケンやアルキン（2原子・2π電子）のあいだで起こる付加環化です。各成分が反応に使う電子の数から[4+2]付加環化とも呼ばれ、ペリ環状反応の一種に分類されます¹。1928年にディールスとアルダーが報告し²、2人は1950年にノーベル化学賞を受けました。

図1で起きていることを整理すると、次のようになります。

• ジエンの2つのπ結合と、ジエノフィルの1つのπ結合、合わせて3本のπ結合が消える。
• ジエンの両端（C1とC4）とジエノフィルの2つの炭素のあいだに、2本の新しいσ結合ができる。
• ジエンの真ん中のC2とC3のあいだに、新しいπ結合が1本できる。

3つ目の「C2=C3にできる新しいπ結合」は、3節でエンド則を説明するときにもう一度出てきます。

反応は途中に中間体を経ず、1つの遷移状態を通って一段階で進みます（協奏的）。いちばん単純なブタジエンとエチレンの組み合わせについても、協奏的な機構を支持する結果が報告されています³。遷移状態では6個の電子がベンゼンのように環状に非局在化していて、これが「芳香族的な遷移状態」と呼ばれることも、ペリ環状反応の記事で扱いました。

2. よく反応するジエンとジエノフィル

2-1. ジエンはs-cis形をとれなければならない

ジエンの両端のC1とC4が、同時にジエノフィルの2つの炭素に届くには、2つの二重結合が単結合（C2–C3）をはさんで同じ側を向いた形、つまりs-cis形（s-cis配座）になっている必要があります。sはsingle bond（単結合）のまわりの配座であることを示す記号で、この記事では以下s-cis形と書きます。反対側を向いたs-trans形では、両端が離れすぎていて環を閉じられません。

1,3-ブタジエンでは、s-trans形がいちばん安定です。もう一方の安定な形は、教科書では平面のs-cis形として描かれることが多いものの、実際には2つの二重結合が約34°ねじれたゴーシュ形であることが、2018年に分光学的に確かめられました⁵。平面のs-cis形は、ねじれの向きが逆の2つのゴーシュ形をつなぐ遷移状態にあたります。

計算によると、ゴーシュ形はs-trans形より12.6 kJ/mol高く、s-trans形からゴーシュ形へ移るための山の高さは26.8 kJ/mol、平面のs-cis形はゴーシュ形よりさらに2.0 kJ/mol高いとされています⁴。そのため室温ではほとんどの分子がs-trans形にありますが、山の高さは室温の熱運動で容易に越えられる程度なので、2つの形はすばやく入れ替わっています。反応できる形の分子は少なくても、次々に補充されるので反応は進みます。

反対に、環に組み込まれてs-cis形に固定されたジエンは、特に反応しやすくなります。代表がシクロペンタジエンで、テトラシアノエチレン（TCNE）との反応では、1,3-ブタジエンの約210万倍、1,3-シクロヘキサジエンの約2,600倍の速さで反応します⁶。

図3の同環ジエン・異環ジエンの違いは、ステロイドの反応で古くから知られていました。1948年の総説によると、2つの二重結合が1つの環に収まった同環ジエン（エルゴステロールの誘導体など）は無水マレイン酸とふつうの付加体をつくる一方、二重結合が2つの環にまたがる異環ジエン（3,5-コレスタジエンなど）は、無理に反応させても組成のはっきりしない無定形の生成物しか与えません⁷。

環に組み込まれていないジエンでも、s-cis形で内側を向く位置に置換基があると反応しにくくなります。1,3-ペンタジエンの2つの異性体がよい例です。

同じ総説には、(E)-1,3-ペンタジエンは無水マレイン酸と容易にふつうの付加体をつくるのに対し、(Z)-1,3-ペンタジエンは重合物しか与えない、と記録されています⁷。

2-2. ジエノフィルには電子求引基が要る

ジエノフィルの側は、二重結合に電子求引基（カルボニル基・シアノ基など）が共役しているほど反応が速くなります。シアノ基の数を1つずつ増やしたエチレンと、シクロペンタジエンとの反応速度を比べると、その差ははっきりしています。

テトラシアノエチレンは、アクリロニトリルのおよそ4000万倍の速さで反応します。同じシアノ基2つでも、1つの炭素に2つ付いた1,1-ジシアノエチレンは、両方の炭素に1つずつ付いたフマロニトリル・マレオニトリルより約500倍速い、という違いもあります。

この傾向は、フロンティア軌道論で説明できます。ディールス・アルダー反応で主に効くのは、電子の豊富なジエンのHOMOと、ジエノフィルのLUMOの相互作用です。電子求引基はジエノフィルのLUMOを下げるので、ジエンのHOMOとのエネルギー差が小さくなり、軌道どうしの相互作用が強くなります。

ジエンのHOMOとジエノフィルのLUMOの組み合わせが主に効く反応を順電子要請型（normal electron demand）と呼びます。ふつうのディールス・アルダー反応はこの型で、電子供与基をもつジエンと電子求引基をもつジエノフィルの組み合わせがよく反応します。反対に、電子の不足したジエン（テトラジン類など）と電子の豊富なジエノフィルの組み合わせでは、ジエンのLUMOとジエノフィルのHOMOの相互作用が主になり、逆電子要請型（inverse electron demand）と呼ばれます¹⁰。逆電子要請型のテトラジンとひずんだアルケン（trans-シクロオクテン）の反応は非常に速く、生体分子に目印を付ける反応としても使われています¹¹。

2-3. シクロペンタジエンの二量化と逆反応

シクロペンタジエンはジエンとして非常に反応しやすいうえ、二重結合をもつのでジエノフィルにもなれます。そのため、シクロペンタジエン同士がディールス・アルダー反応を起こして二量体（ジシクロペンタジエン）になります。25 °Cでの二量化の速度定数は8.3 × 10⁻⁷ L mol⁻¹ s⁻¹で、純粋なシクロペンタジエンは25 °Cで約28時間のうちに半分が二量体になります⁶。

ディールス・アルダー反応は、高温では逆向きにも進みます（逆ディールス・アルダー反応）。市販のシクロペンタジエンは二量体の形で売られていて、使う直前に約170 °Cに加熱して単量体に戻し、蒸留して取り出します⁶。この操作はクラッキングと呼ばれます。二量体を加熱すると単量体に戻るのは、2分子が1分子になる反応ではエントロピーが減る（ΔS<0）ため、温度が上がると−TΔSの不利が結合の生成によるΔHの得を上回り、ΔGの符号が逆転するからです。

3. 立体化学とエンド則

3-1. ジエンとジエノフィルの立体がそのまま保たれる

ディールス・アルダー反応では、ジエンとジエノフィルの同じ面どうしで2本の結合が同時にできます。そのため、出発物質の立体（cis/trans、E/Z）がそのまま生成物の立体に写されます。このように、立体配置だけが違う出発物質が互いに立体異性の関係にある生成物を与える反応を、立体特異的と呼びます¹。

ジエノフィル側の例は、どちらも実験手順集『Organic Syntheses』に載っている反応です。ブタジエンと無水マレイン酸からはcisの付加体が93〜97%で得られ¹⁴、フマル酸ジエチルとブタジエン（3-スルホレンを加熱して発生させる）からはtransの付加体が得られ、ガスクロマトグラフィーで調べてもcis体はほとんど検出されませんでした¹⁵。

ジエン側の立体の効果を見るには、ジエノフィルにアルキン（アセチレンジカルボン酸ジメチルなど）を使うと分かりやすくなります。アルキンの炭素は生成物で二重結合の炭素になるので、ジエノフィル側には新しい立体中心ができず、生成物の立体はジエンの形だけで決まるからです。(2E,4E)-2,4-ヘキサジエンをs-cis形にすると2つのメチル基はどちらも外側を向き、同じ面から結合ができるので、生成物では2つのメチル基が環の同じ側に来ます（cis）。(2E,4Z)体では一方のメチル基が内側を向くので、transになると予想されます。ただし(2E,4Z)体は、図4の(Z)-1,3-ペンタジエンと同じく内側のメチル基がs-cis形を妨げるので、反応しにくいと考えられます。

3-2. エンド体とエキソ体

シクロペンタジエンと無水マレイン酸の反応を考えます。生成物は、橋頭炭素を2つもつビシクロ[2.2.1]骨格（ノルボルネン骨格）に、無水物の環が縮環した化合物です（ビシクロ環の命名は環状化合物の命名の記事で扱いました）。立体中心は4つ（2つの橋頭炭素と、無水物環が付く2つの炭素）ありますが、この反応でできうる立体異性体は2つしかありません。

• 2つの橋頭炭素の立体は、1炭素の橋（CH₂）が環の片面をまたぐことで決まってしまう。反対向きの組み合わせでは橋が張れない。
• 無水物環が付く2つの炭素の立体は、ジエノフィルがcisの無水マレイン酸なので、立体特異性により必ずcisになる。

残る自由度は「無水物環が、CH₂の橋と同じ側を向くか、反対側（二重結合の橋の側）を向くか」だけです。この2つのジアステレオマーを、エキソ（exo）体、エンド（endo）体と呼びます。

この2つは、ジエノフィルがどちらの向きでジエンに近づくかで決まります。無水物環がジエンの下に潜り込むように近づくとエンド体、ジエンの外側を向くように近づくとエキソ体になります。

IUPACの定義では、ビシクロ環のいちばん番号の大きい橋以外の橋（ノルボルネン骨格ではC2・C3やC5・C6）に付いた置換基が、いちばん番号の大きい橋（ノルボルネン骨格ではCH₂の1炭素の橋、C7）の側を向いていればエキソ、反対側を向いていればエンドと呼びます¹⁶。図9のとおり、エキソ体では無水物環がCH₂の橋の側に、エンド体では二重結合の橋の側（ノルボルネン骨格のくぼんだ面の内側）にあります。

3-3. なぜエンド体が速くできるのか

シクロペンタジエンと無水マレイン酸を室温で反応させると、エンド体が主生成物として得られます。このように、環状のジエンと、共役した不飽和基（C=Oなど）をもつジエノフィルの反応ではエンド体が優先する、という経験則は、アルダーとシュタインが1937年にまとめたもので¹⁷、エンド則（アルダー則）と呼ばれます。

エンド体の方が速くできる理由として教科書で定番なのが、ホフマンとウッドワードが1965年に提案した二次軌道相互作用です¹⁸。結合をつくるのはジエンの末端C1・C4とジエノフィルの2つの炭素ですが（一次の相互作用）、エンド型の遷移状態では、ジエノフィルのカルボニル炭素が、ジエンの内側の炭素C2・C3のちょうど下に来ます。C2とC3は、1節で見た「新しくできるπ結合」の炭素です。ここでもジエンのHOMOとジエノフィルのLUMOが同じ位相で重なり、結合はつくらないものの遷移状態を安定化する、という考え方です。エキソ型ではカルボニル基がジエンから遠く、この重なりが起こりません。

なお、ブタジエンのように橋のない付加体では、IUPACの橋を基準にした定義はそのまま使えません。この場合のエンド・エキソは、遷移状態でジエノフィルの置換基がジエンの下（C2・C3の側）に入ったか、外を向いたかで区別します。

実験の側からも、エンド則が常に強く効くわけではないことが分かっています。2020年のLordingらの研究では、重水素で目印を付けたブタジエンを使って、いちばん単純な組み合わせの選択性を測りました²²。

アクリロニトリルのように、置換基が小さく直線的なジエノフィルでは、エンド体とエキソ体がほぼ同じ量でき、エキソ体の方が多いことさえあります。二重結合の炭素にメチル基も付いたメタクリル酸メチルとシクロペンタジエンの反応では、エステル基がエキソ側（メチル基がエンド側）を向いた付加体が主になることも報告されています²³。エンド則が強く効くのは、無水マレイン酸のような、環状で二重に活性化されたジエノフィルと、後で扱うルイス酸を使った反応です。

3-4. エキソ体の方が安定：速度支配と熱力学支配

エンド体が速くできる一方で、生成物として安定なのはエキソ体です。エンド体では無水物環が二重結合の橋の側（骨格のくぼんだ面の内側）に入り込んでいて、立体的に混み合っているためと説明されます。

ただし、安定性の差は大きくありません。エンド体を約200 °Cに加熱して平衡にすると、エキソ体とエンド体はおよそ57 : 43になります（Craigが1951年に報告した値で、Huertasらの2009年の論文²⁴に引かれています）。平衡に達するのは速く、無溶媒で206 °Cでは15分ほどです²⁴。

室温のように逆反応が起こらない条件では、生成物は先にできた方のまま残ります（速度支配）。高温で逆反応が起こり、生成物どうしが行き来できる条件では、安定な方が多くなります（熱力学支配）。共役ジエンへの求電子付加で見た1,2-付加と1,4-付加の関係と同じ構図です。

逆反応が起こりやすい組み合わせでは、室温でも熱力学支配になります。フランと無水マレイン酸の付加体は、エキソ体として得られることが1948年にウッドワードとベアによって示されました²⁵。フランは芳香族性をもつため付加体の逆反応が起こりやすく、生成物どうしが行き来する間に安定なエキソ体がたまります。一方、2-3節のジシクロペンタジエンは、エキソ体の方が安定であるにもかかわらず、室温ではエンド体としてできます⁶。こちらは速度支配の例です。

4. 位置選択性：「オルト・パラ則」

4-1. 経験則と部分電荷による見方

非対称なジエンと非対称なジエノフィルが反応すると、置換基どうしの位置関係が異なる2種類の生成物がありえます。実際には一方が多くでき、次の経験則にまとめられています²⁶。

• 1位に置換基をもつジエンからは、2つの置換基が隣り合った生成物（1,2の関係、「オルト」体）が主にできる。
• 2位に置換基をもつジエンからは、2つの置換基が向かい合った生成物（1,4の関係、「パラ」体）が主にできる。
• 1,3の関係（「メタ」体）は、どちらの場合も少ない。

「オルト」「パラ」「メタ」は、生成物の六員環（シクロヘキセン環）での置換基の位置関係を、ベンゼンの二置換体の呼び方になぞらえた言い方です。ベンゼン環ではないので、名前に括弧を付けて使われます。

いちばん簡単な考え方は、部分電荷で見る方法です。1-メトキシ-1,3-ブタジエンでは、メトキシ基の酸素の非共有電子対が共役系に流れ込み、共鳴で考えると反対側の末端C4に負電荷が現れます（δ−）。アクリル酸メチルでは、カルボニル基が電子を引くので、エステルから遠い方の末端の炭素（β炭素）が正に傾きます（δ+）。δ−の炭素とδ+の炭素が結合するように向きをそろえると、「オルト」体になります。

イソプレン（2-メチル-1,3-ブタジエン）とアクリル酸メチルの反応は、「パラ」体が主になる例として実験値があります。触媒なしでは「パラ」体 :「メタ」体がおよそ3 : 1（シクロヘキサン中、70 °C）でした²⁷。メチル基は電子供与の弱い置換基なので、選択性もそれほど高くありません。

4-2. フロンティア軌道の係数で考える

部分電荷の見方は直感的ですが、電荷が大きく偏らない反応にまでそのまま当てはめるのには無理があります。フロンティア軌道論では、同じ結論を軌道の係数の大きさから導きます^26,28。フロンティア軌道論の記事で見たように、分子軌道の係数は原子ごとに大きさが違い、係数の大きい原子ほど反応の場所になりやすくなります。

図13の計算では、1-メトキシ-1,3-ブタジエンのHOMOの係数はC4（0.60）がC1（0.51）より大きく、2-メトキシ-1,3-ブタジエンではC1（0.67）がC4（0.54）より大きくなります。アクロレインのLUMOの係数は、β炭素（0.66）がα炭素（0.23）よりはるかに大きくなります。大きい係数どうしが先に結合をつくる向きを選ぶと、1位置換のジエンからは「オルト」体、2位置換のジエンからは「パラ」体となり、経験則と一致します。

5. ルイス酸で加速する

ジエノフィルにカルボニル基があるとき、塩化アルミニウム（AlCl₃）のようなルイス酸を加えると、ディールス・アルダー反応は大きく変わります。ルイス酸はカルボニル酸素の非共有電子対を受け取って配位し、ジエノフィルをさらに強く電子不足にします。その効果は3つに分けられます。

この効果の古典的な説明は、フロンティア軌道論によるものです^30,34。ルイス酸がカルボニル酸素に配位すると、ジエノフィルのLUMOが下がってジエンのHOMOとの差が小さくなり、反応が速くなります。同時に、LUMOの係数のβ炭素とα炭素の差が大きくなるので、位置選択性が上がる、と説明されます。

ルイス酸や触媒を、分子の形に左右（キラリティー）のあるものにすると、生成物の一方のエナンチオマーだけを多くつくる不斉ディールス・アルダー反応になります。2000年にMacMillanらは、金属を含まない有機分子（キラルなイミダゾリジノン）を触媒にして、α,β-不飽和アルデヒドをイミニウムイオンに変えてLUMOを下げる方法を報告しました³⁵。シクロペンタジエンとシンナムアルデヒドの反応では、収率99%、エキソ : エンド＝1.3 : 1で、エキソ体を93% eeで得ています。触媒を使えば必ずエンド体が選ばれるわけではないことも、この例から分かります。

理解度チェック

Q1. 1,3-ブタジエンは室温でほとんどがs-trans形なのに、ディールス・アルダー反応が進むのはなぜですか。一方、ほとんど反応しないのはどんなジエンですか。

A1. s-trans形とゴーシュ形（s-cis側の形）を隔てる山は約27 kJ/molと低く、室温でも2つの形はすばやく入れ替わっているので、反応できる形の分子が次々に補充されるからです。一方、環に組み込まれてs-trans形に固定されたジエン（異環ジエン）はふつうの付加体を与えず、(Z)-1,3-ペンタジエンのようにs-cis形になると内側のメチル基が反対側の末端の水素とぶつかるジエンは極めて反応しにくくなります。

Q2. ジエノフィルに電子求引基が付くと反応が速くなる理由を、フロンティア軌道の言葉で説明してください。

A2. ふつうのディールス・アルダー反応（順電子要請型）では、ジエンのHOMOとジエノフィルのLUMOの相互作用が主に効きます。電子求引基はジエノフィルのLUMOを下げるので、ジエンのHOMOとのエネルギー差が小さくなり、相互作用が強くなるからです。

Q3. シクロペンタジエンと無水マレイン酸の付加体には、立体中心が4つあるのに立体異性体が2つしかないのはなぜですか。

A3. 2つの橋頭炭素の立体は、CH₂の橋が環の片面をまたぐことで決まってしまい、無水物環が付く2つの炭素の立体は、cisのジエノフィルからの立体特異的な反応なのでcisに決まるからです。残るのは、無水物環がCH₂の橋と同じ側を向くか（エキソ体）、反対側を向くか（エンド体）の違いだけです。

Q4. 室温では主にエンド体ができるのに、約200 °Cに加熱するとエキソ体の割合が増えるのはなぜですか。

A4. エンド体へ向かう遷移状態の方がエネルギーが低いので、逆反応が起こらない室温では、速くできるエンド体が主になります（速度支配）。高温では逆ディールス・アルダー反応などによって生成物どうしが行き来できるようになるので、より安定なエキソ体が増えます（熱力学支配）。ただしエキソ体の方が安定といっても差は小さく、平衡でもおよそ57 : 43です。

Q5. 「エンド体ができるのは二次軌道相互作用のためである」という説明の、どこに注意が必要ですか。

A5. 二次軌道相互作用は定番の説明で、軌道の重なり自体は計算でも見いだされていますが、それが選択性の主な原因かどうかは議論が続いています。ひずみや静電的な相互作用で説明する研究もあります。また、単純な組み合わせでは、エンド体とエキソ体が同程度できるか、エキソ体の方が多くなることさえあるので（ブタジエン＋アクリロニトリルでは37 : 63）、エンド則は常に強く効く規則ではありません。

Q6. 2-メトキシ-1,3-ブタジエンとアクリル酸メチルの反応では、主にどちらの位置関係の生成物ができますか。理由も説明してください。

A6. 2つの置換基が1,4の関係にある「パラ」体です。ジエンのHOMOの係数は、メトキシ基の隣の末端C1で大きく、アクリル酸メチルのLUMOの係数はβ炭素で大きいので、C1とβ炭素が結合する向きが選ばれます。その結果、メトキシ基が付いたC2とエステルが付いたα炭素は、環の上で向かい合う位置に来ます。

ディールス・アルダー反応の選択性は、ジエンがs-cis形をとれるか、遷移状態で2つの分子がどの向きで重なるか、どの原子どうしが結合するかという、遷移状態の形の問題にまとめられます。定番の説明（エンド則の二次軌道相互作用、LUMOの低下によるルイス酸の加速）は多くの反応をうまく整理しますが、その背後の原因については今も研究が続いています。ここでは扱わなかった、1つの分子の中でジエンとジエノフィルが反応する分子内ディールス・アルダー反応や、C=OやC=Nを含むヘテロディールス・アルダー反応も、同じ考え方の上に成り立っています。